La variabilidad de los pacientes y los genéricos

FARMACOCINÉTICA

La variabilidad en la respuesta a los medicamentos ha sido observada y descrita por los médicos desde hace, al menos, trescientos años. En 1854 el médico canadiense William Osler escribió: «Si no fuera por la variabilidad de los pacientes, la medicina podría ser considerada una ciencia y no un arte». Numerosos científicos han descrito respuestas anómalas e imprevistas a los medicamentos en prácticamente todas las áreas de la terapéutica.

En la actualidad, agencias reguladoras como la agencia norteamericana del medicamento, Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) consideran que la variabilidad de los pacientes representa un problema importante tanto para el desarrollo de nuevos medicamentos como para optimizar su utilización clínica. Esta variabilidad es responsable de cambios, en ocasiones significativos, en el perfil de eficacia y/o seguridad de los tratamientos farmacológicos. Una misma dosis de un medicamento puede ser eficaz en algunos pacientes mientras que en otros no produce la respuesta adecuada o, incluso, puede desarrollar toxicidad. En definitiva, los resultados clínicos de un tratamiento farmacológico tienen un componente de probabilidad planteándose, con frecuencia, una situación de incertidumbre, tanto en la intensidad como en la duración de la respuesta.

La variabilidad en la respuesta afecta a todos los medicamentos, tanto a los de origen químico como biológico, independientemente de que sean productos innovadores, genéricos o biosimilares.

El progreso científico y el desarrollo experimental han permitido ir identificando progresivamente los factores responsables de la variabilidad en la respuesta farmacológica. En la actualidad estos factores se incluyen en cuatro grupos: tecnológicos, farmacológicos, fisiopatológicos y genéticos. Estos dos últimos están estrechamente relacionados con las características de los pacientes. El control del efecto de estos factores es esencial para reducir la variabilidad en la respuesta y obtener los mejores resultados clínicos. La terapia personalizada, introducida ya en la práctica asistencial refleja, sin duda, la importancia del control de la variabilidad interindividual.

“La variabilidad en la respuesta afecta a todos los medicamentos independientemente de que sean productos innovadores o genéricos” 

Biodisponibilidad y bioequivalencia

La biodisponibilidad expresa el grado de exposición del organismo a un fármaco y su conocimiento es esencial para establecer la bioequivalencia en el desarrollo de los medicamentos genéricos. La biodisponibilidad, como ocurre con otros parámetros farmacocinéticos, está sometida a la influencia de los factores anteriormente señalados y presenta, por tanto, una variabilidad, en ocasiones, muy significativa.

Por ello, en los estudios de bioequivalencia requeridos para el desarrollo de los medicamentos genéricos deben conocerse previamente las características farmacocinéticas del fármaco así como sus variabilidades inter (medida de la diferencia entre individuos) e intraindividuales (medida de las diferencias dentro de un mismo individuo), evaluadas siempre en el medicamento de referencia, y reducir estas variabilidades controlando las características de los individuos en los que se realiza el estudio (adultos, voluntarios sanos no fumadores, etc.). Es decir, el conocimiento de la variabilidad farmacocinética tanto inter como intraindividual del medicamento innovador constituye un factor determinante en el desarrollo de los medicamentos genéricos. Estos dos componentes de la variabilidad farmacocinética establecidos en el medicamento de referencia afectan también al medicamento genérico.

En consecuencia, la existencia de estas variabilidades en ambos tipos de medicamentos hace imposible la igualdad de sus respectivas biodisponibilidades y por ello, cuando se comparan, no se pueden aplicar criterios determinísticos sino principios de similaridad que han sido establecidos por las agencias reguladoras, mediante la exigencia de unos límites de bioequivalencia que garanticen que no existan diferencias significativas en  la eficacia y seguridad entre el medicamento genérico y el innovador. Un estudio de bioequivalencia que comparase el medicamento de referencia consigo mismo pondría de manifiesto la existencia de estos componentes de variabilidad y el hecho de que la biodisponibilidad no sería idéntica entre los grupos comparados, aunque estuviesen recibiendo el mismo medicamento.

La realización de ensayos de diseño cruzado, habitual en los estudios de bioequivalencia, estima el componente de variabilidad interindividual, ya que todos los individuos que participan en el estudio reciben ambas formulaciones (referencia y potencial genérico). Por tanto, cada individuo actúa como su propio control, de manera que la diferencia entre formulaciones no estará sesgada por la variabilidad interindividual.

Por otra parte, el hecho de que este tipo de estudios se realicen habitualmente en voluntarios sanos, al tratarse de un grupo homogéneo de individuos, presentan una menor variabilidad intraindividual que la que presentarían  los pacientes  a los que está destinado el fármaco, lo que permite aumentar la sensibilidad para detectar diferencias entre las formulaciones comparadas.

“Se están desarrollando diferentes proyectos que tratan de confirmar la validez de la bioequivalencia de antiepilépticos e inmunosupresores” 

Tamaño de  la muestra

Otro aspecto importante de los estudios de bioequivalencia es la determinación del tamaño de la muestra. Es decir, el número de individuos que deben incluirse en el estudio para poder cumplir los requerimientos establecidos por las agencias reguladoras para la autorización de genéricos. Este número se establece también  teniendo en cuenta la variabilidad intraindividual  observada en estudios preliminares o en los ensayos clínicos realizados con el medicamento de marca o referencia. Es importante, en consecuencia, tener en cuenta que la variabilidad afecta tanto al medicamento genérico como al de referencia, aspecto que no parece ser valorado en algunas guías o documentos de consenso que consideran que solo afecta a los genéricos. Así, la Guía Oficial de Práctica Clínica en Epilepsia (2012) de la Sociedad Española de Neurología (SEN) señala entre los inconvenientes sobre la utilización de los genéricos «variaciones en la biodisponibilidad, efecto terapéutico, seguridad y tolerabilidad con el original».

En la misma guía, la SEN señala otro inconveniente de los genéricos en relación a los medicamentos innovadores: «diferencias en manufactura y excipientes». Estas diferencias son posibles aunque poco relevantes y sus consecuencias nulas debido a que todas las formulaciones sólidas deben superar el ‘test de disolución’ previo a los ensayos de bioequivalencia exigidos para autorizar los genéricos. La superposición de los perfiles de disolución de las formulaciones comparadas suprime la influencia de los posibles cambios en la producción farmacéutica.

Actualmente, la FDA está desarrollando diferentes proyectos en colaboración con instituciones académicas y hospitalarias que tratan de confirmar, mediante evaluación clínica, la validez de la bioequivalencia de antiepilépticos e inmunosupresores. Con ello se pretende eliminar definitivamente la desconfianza hacia los genéricos que plantean algunos prescriptores.

Por todo ello, resulta sorprendente que con frecuencia se atribuyan los fracasos terapéuticos a las características del paciente cuando se trata del medicamento de marca y se responsabilice al medicamento cuando se administra el genérico.