El Dr. Upjohn y los medicamentos genéricos

FORMULACIÓN FARMACÉUTI CA

Las formas sólidas de administración por vía oral siguen ocupando una posición destacada en el mercado farmacéutico mundial. Esta situación se mantiene a pesar del auge de las terapias biológicas que se administran por vía intravenosa o subcutánea. De hecho, diferentes compañías (Emisphere Technologies, Nobex/Biocon, Gipet Technologies, Avaxia Biologics, etc.) han desarrollado nuevas formulaciones de péptidos y proteínas para administración oral que se encuentran en investigación clínica o que han sido recientemente autorizadas, como Linzees® (linaclotide), Octreolin® (octreótido) y Ostora® (calcitonina). La robotic pill desarrollada por Rani Therapeutics es una de las novedades más llamativas. Esta cápsula facilita la absorción intestinal de los anti-TNF y de otras proteínas terapéuticas.

“En 2015, el 46% de los medicamentos autorizados por la EMA y por la FDA se administraban por vía oral” 

En 2014, las formulaciones sólidas orales representaban el 40% de los medicamentos de mayor prescripción en el mundo (aripiprazol, efavirenz, rosuvastatina, imatinib, etc.). En 2015, el 46% de los medicamentos autorizados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) y su homóloga norteamericana, la FDA se administraban por vía oral. En España, en 2015, los 15 medicamentos genéricos más prescritos eran formulaciones sólidas de administración oral.

A pesar de las evidentes ventajas que presentan las formulaciones sólidas orales: facilidad en la administración, exactitud en la dosificación y elevados rendimientos en la producción industrial, la baja biodisponibilidad es una importante limitación para muchos fármacos. Una escasa absorción o un importante efecto de primer paso reducen la exposición sistémica y comprometen la intensidad o duración de la respuesta. La baja biodisponibilidad puede producirse también por deficiencias en el diseño o en la fabricación de las formulaciones sólidas orales.

Ensayo de disgregación
Hace más de 150 años el fracaso en la respuesta de muchos tratamientos se atribuyó, entre otras causas, a una deficiente absorción de los principios activos incorporados a formulaciones sólidas orales, entonces píldoras. En 1862 el doctor William Procter, un destacado profesor de Farmacia en la Universidad de Filadelfia (EE.UU.), escribió «algunas píldoras pasan el tracto digestivo sin disolverse debido a su composición, al estado del paciente o a la naturaleza del recubrimiento». Por primera vez se relaciona la ausencia de respuesta a un tratamiento farmacológico con la formulación farmacéutica.

Es en esta época, cuando dos importantes compañías farmacéuticas de EE.UU. Upjohn y Abbott se interesan en mejorar la fabricación de formulaciones administradas por vía oral para favorecer el proceso de absorción.

La compañía Upjohn Pill and Granule Company, posteriormente Upjohn Company, fue fundada por el doctor William Erastus Upjohn en 1885 apoyándose en la explotación de las friable pills producidas mediante un nuevo método de fabricación. Un núcleo de azúcar se recubría con capas sucesivas de principios activos hasta completar la dosis prevista. Las friable pills se pulverizaban bajo la presión del dedo pulgar y así se recogía en la publicidad de la época, como se muestra en la figura 1. Según el Dr. Upjohn las friable pills deberían disgregarse en contacto con los fluidos gástricos favoreciéndose así el proceso de absorción. A finales de 1886, este método de fabricación se aplicaba a más de 200 formulaciones de extractos vegetales, alcaloides, glucósidos, etc. La disgregación se consideraba entonces un proceso crítico para asegurar la eficacia terapéutica, aunque tardó varias décadas en ser considerada en los códigos oficiales.

El ensayo de disgregación aplicado a formas sólidas orales se describe por primera vez en 1934, incorporándose en la Farmacopea Helvética como un control de calidad en los laboratorios farmacéuticos. El test fue adoptado en 1945 por la Farmacopea Británica y por la Farmacopea de Estados Unidos en 1950.

Las píldoras de Upjohn no fueron bien recibidas por muchos médicos, que se inclinaban por prescribir las formulaciones clásicas. Además, pronto se señaló que la disgregación de las píldoras no aseguraba la absorción de los fármacos incorporados a la formulación.

Respuesta terapéutica
En los años 60 del siglo pasado, varios estudios con antiinflamatorios, antiepilépticos, etc. confirmaron que la disgregación es condición necesaria aunque no suficiente para asegurar la respuesta terapéutica. Se precisa la disolución del fármaco como condición previa al paso a través de la barrera intestinal hasta completar la absorción. En los años 70, la FDA incorpora el ensayo de disolución en el control de formas sólidas orales de liberación inmediata, y en 1997 adopta el test f2 para aceptar la similitud entre varios perfiles de disolución. El Consejo internacional para la Armonización de los Requisitos técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) adopta el test de disolución Q4B ANEXO 7 (R2) en 2010.

Este ensayo permite asegurar la homogeneidad entre los diferentes lotes en la producción industrial de formulaciones sólidas orales. Si se cumplen los criterios de similitud en los perfiles de disolución se mantiene la misma biodisponibilidad.

La solubilidad y la permeabilidad intestinal de los fármacos son ahora esenciales en el diseño de formulaciones sólidas de administración por vía oral. Estas propiedades están recogidas en DrugBank , una base de datos que, actualmente, contiene información relevante de 8.206 fármacos autorizados por la FDA y más de 6.000 que se encuentran en diferentes fases de desarrollo.

“La solubilidad y la permeabilidad intestinal de los fármacos son esenciales en el diseño de formulaciones sólidas de administración por vía oral” 

Bioexenciones
En el año 2000, la FDA publica la guía en la que el ensayo de disolución se considera como variable subrogada en los estudios de biodisponibilidad, esenciales en el desarrollo de medicamentos genéricos. Las bioexenciones permiten establecer la bioequivalencia recurriendo a la similitud en los perfiles de disolución sin necesidad de recurrir a los estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos requeridos para la autorización de los fármacos genéricos. Con ello, se reducen los costes de desarrollo y los riesgos potenciales de la exposición. En los países en vías de desarrollo, las bioexenciones son una garantía para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos. La EMA incorpora esta novedad en la ‘Guía de Investigación de Bioequivalencia en 2010’. La guía agrupa los fármacos en cuatro clases (1-4), según los datos de solubilidad y permeabilidad intestinal de acuerdo al Biopharmaceutics Classification System (SCB) propuesto por Amidon en 1995. Las bioexenciones son aplicables en la EMA a los fármacos incluidos en la clase 1 (alta solubilidadalta permeabilidad) y en la clase 3 (alta solubilidad-baja permeabilidad).

En 2015, se produce la armonización de los principales criterios para establecer las bioexenciones por la EMA, la FDA y la OMS. Sin embargo, aún persisten diferencias en las exigencias para considerar un fármaco muy soluble in vitro y muy permeable in vivo. Las bioexenciones-SCB han sido adoptadas posteriormente por otros países como Canadá y Australia.

En 2005, Wu y Benet confirmaron que los fármacos con elevada permeabilidad intestinal sufrían una degradación metabólica mientras que aquellos con baja permeabilidad se eliminaban prácticamente inalterados por excreción renal. Surge así la Biopharmaceutics Drug Disposition Classification (BDDCS) que permite predecir la contribución de los transportadores y enzimas a la biodisponibilidad de los fármacos así como valorar su potencial de interacciones. Ambas características son esenciales en el desarrollo de nuevos medicamentos.

El Dr. Upjohn fue un pionero al predecir la necesidad de conocer el comportamiento biofarmacéutico de las formulaciones farmacéuticas orales. Además, impulsó la tecnología farmacéutica en los inicios de la producción industrial de medicamentos en América. Así lo reconoció la ciudad de Kalamazoo, sede de la empresa, en el estado de Michigan (EE.UU.) al nombrarle “ciudadano distinguido” por sus valiosas aportaciones a la comunidad.

Durante casi 100 años, la compañía Upjohn explotó su invención, transformándose en 1995 en Pharmacia, que fue adquirida por Pfizer en 2002. En 2011, la multinacional Pfizer inició las actividades de su división de genéricos en España, Pharmacia Genéricos.