Los medicamentos genéricos en la era de la genómica

El 14 de abril de 2019 se cumplieron 16 años desde que se completó el proyecto del genoma humano. La secuenciación del genoma ha sido, sin duda, el mayor trabajo realizado en el campo de la investigación biomédica y la fase más visible en la era de la genómica. Además, fue un estímulo muy importante para la introducción de la medicina de precisión en la práctica clínica. Ese es el objetivo de la ponencia sobre genómica aprobada por el Senado español en febrero de 2019 y que está en consonancia con las medidas adoptadas en los países más avanzados.

Para Francis S. Collins, prestigioso genetista y uno de los directores de este proyecto, la medicina de precisión incluye «las estrategias preventivas, diagnósticas y terapéuticas que tienen en cuenta la variabilidad interindividual»¹. La medicina de precisión va más allá de la genómica. La individualización de la dosis de los fármacos es una práctica importante para hacer una medicina más precisa atenuando la variabilidad en la respuesta de los tratamientos farmacológicos. Muchos de los factores responsables de la variabilidad en la respuesta a los medicamentos son bien conocidos y están incorporados, desde hace décadas, en la práctica clínica como ocurre con la edad, la insuficiencia renal o las interacciones farmacológicas. Algunos, como el microbiota, que afecta a muchos medicamentos, entre ellos los psicofármacos, no han superado todavía el ámbito académico, aunque según las previsiones pronto se incorporará a la práctica asistencial.

La variabilidad atribuida al perfil genético del paciente es bien conocida y ha recibido atención por las agencias reguladoras. La Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) adoptó en 2018 la Guideline on Good Pharmacogenomic Practice y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH, por sus siglas en inglés) adoptó, en 2014, la Guideline on Genomic Sampling and Management of Genomic Data. Sin embargo, todavía hay dificultades para su incorporación a la asistencia sanitaria.

Durante décadas la aplicación de la terapéutica farmacológica ha practicado el ciclo de ensayo y error tanto para seleccionar el tratamiento más idóneo como para establecer la dosificación más correcta. La medicina de precisión ofreció un nuevo paradigma con la incorporación de biomarcadores que, adecuadamente validados, hacen la respuesta más predecible con posibilidad de mejorar los resultados terapéuticos.

Toda la información generada por la genómica beneficiará en el futuro a los medicamentos genéricos

En Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha publicado la Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling que, actualizada en 2019, incluye variantes genéticas, deficiencias funcionales con etiología genética, anormalidades cromosómicas y biomarcadores proteicos destinados a la selección de los tratamientos farmacológicos.

Test genéticos

En los últimos cinco años se han publicado diferentes estudios que confirman los beneficios de la incorporación de los test genéticos mejorando la eficacia, aumentando la seguridad y reduciendo los costes tanto en atención primaria como en pacientes hospitalizados. El significativo descenso de los costes de los test genéticos debe facilitar su incorporación a la práctica clínica. Los biomarcadores, indicados inicialmente para ser utilizados por los profesionales sanitarios, ya están disponibles para los propios pacientes.

En octubre de 2018, la FDA autorizó la comercialización, sujeta a controles especiales, de un test genético (23andMe) dirigido al paciente que proporciona información sobre las variantes genéticas que pudieran estar relacionadas con su capacidad para metabolizar algunos medicamentos. En la actualidad, diversas empresas están desarrollando test direct-to-consumer genetic con la previsión de su amplia difusión en los próximos años. Estos test genéticos, cuyo uso inadecuado puede plantear serios problemas de seguridad para el paciente, solo deben ser interpretados por profesionales sanitarios expertos.

Los test genéticos deben aplicarse a los tratamientos con medicamentos innovadores y también cuando se utilizan medicamentos genéricos. En este sentido se pronunció, ya en 2012, la Sociedad Europea de Farmacogenómica y Terapia de Precisión al declarar la necesidad de que la información farmacogenómica y su aplicación se extienda a los medicamentos genéricos con el objeto de optimizar los resultados clínicos.

La farmacogenómica se ha incorporado definitivamente al desarrollo clínico de los nuevos medicamentos

Un ejemplo representativo de esta iniciativa se planteó con el Plavix® y los equivalentes farmacéuticos genéricos (EFG) de clopidogrel. Este agente antitrombótico es un profármaco cuya activación metabólica está regulada por la isoenzima CYP2C19, que condiciona su eficacia clínica. En 2013 se publicó Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy con el objetivo de reducir los fracasos del tratamiento con este inhibidor P2Y12 que pueden afectar al 30 por ciento de los pacientes y cuyas consecuencias incluyen infarto de miocardio, ictus o incluso muerte.

Medicamentos genéricos

La aplicación de la farmacogenómica a los medicamentos genéricos de clopidogrel está recogida en el Genotype-Guide Comparison of Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study, incorporada al programa ‘Genética y Genéricos’ promovido por Medco Health Solutions (actualmente, Express Scripts), empresa pionera en el campo de la innovación farmacéutica. La EMA en la descripción de clopidogrel (4.4. Special warning and precautions for use) incluye la consideración del genotipo CYP2C19 indicando los riesgos asociados en aquellos pacientes en los que está reducido el metabolismo del clopidogrel y las consecuencias negativas derivadas de la asociación con inhibidores moderados o potentes del CYP2C19.

La información farmacogenómica debería ser incorporada a los medicamentos genéricos de clopidogrel, aunque estamos aún lejos de alcanzar este objetivo. En Francia, de los 21 medicamentos genéricos de clopidogrel autorizados en 2014 solo se disponía de cinco con información farmacogenómica. En España, en 2019, ninguno de los 31 medicamentos genéricos autorizados de este agente antitrombótico incluía esta información.

La incorporación de los test genéticos en los tratamientos que recurren a medicamentos genéricos mejora los resultados clínicos como se ha demostrado recientemente con antipsicóticos (risperidona y aripiprazol) genéricos disponibles en España². Esta “segunda vida” para los genéricos debe mejorar la relación coste-efectividad dando un valor añadido a aquellos medicamentos cuya patente ha expirado y son autorizados por las agencias reguladoras.

La aplicación de la farmacogenómica en el uso clínico de los medicamentos genéricos puede conducir a mejores resultados terapéuticos (eficacia y seguridad) que los obtenidos en los ensayos clínicos en los que se apoyaron muchos medicamentos innovadores para conseguir la autorización por las agencias reguladoras.

Las grandes compañías farmacéuticas tienen como objetivo prioritario la búsqueda de nuevas moléculas frente a los desafíos terapéuticos, aunque pierden interés por los fármacos cuando se aproxima la expiración de la patente. Los fabricantes de medicamentos genéricos deben tener también un compromiso con la innovación y desarrollo no solo en los procesos de producción industrial y de gestión empresarial. Entre las iniciativas que se están implantando dirigidas a modernizar el desarrollo de medicamentos genéricos deben destacarse la aplicación de los Métodos Cuantitativos y de Modelización (QMM, por sus siglas en inglés).

Además, desde sectores industriales y académicos se están haciendo propuestas interesantes a las agencias reguladoras para mejorar los estudios de bioequivalencia, como aquellas relacionadas con la incorporación de variables clínicas finales o los Modelos Farmacocinéticos con Base Fisiológica (PBPK, por sus siglas en inglés). Es necesario fortalecer la comunicación entre los fabricantes de medicamentos genéricos y las autoridades reguladoras para impulsar nuevas estrategias dirigidas a los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.

La farmacogenómica se ha incorporado definitivamente al desarrollo clínico de los nuevos medicamentos. En la actualidad, más de 300 fármacos disponen de información sobre la influencia de la genética en la respuesta terapéutica. Nuevos test genéticos se van a incorporar a los tratamientos tanto de enfermedades con alta prevalencia (ansiedad, depresión, etc.) como de muchas enfermedades raras. En consecuencia, los futuros medicamentos genéricos dispondrán de suficiente información para mejorar los resultados clínicos aplicando nuevas tecnologías como los gemelos digitales, la biología de sistemas o los métodos in silico. Toda la información generada por la genómica beneficiará en el futuro a los medicamentos genéricos.

Alfonso Domínguez-Gil Hurlé
Catedrático Emérito de la Universidad de Salamanca