Medicamentos genéricos e i+D+i

TRIBUNA

La ‘Norma práctica para encuestas de investigación y desarrollo experimental’, conocida como ‘Manual de Frascati’, fue una iniciativa de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) que propuso las definiciones básicas y categorías de las actividades de investigación y desarrollo (I+D) que han sido aceptadas por el mundo científico. La I+D se define como el conjunto de trabajos creativos que se emprenden de modo sistemático a fin de aumentar el volumen de conocimientos, para concebir nuevas aplicaciones. La I+D engloba tres tipos de actividades: la investigación básica, la investigación aplicada y el desarrollo tecnológico.

Esta última consiste en trabajos sistemáticos basados en conocimientos existentes, obtenidos mediante investigación y/o experiencia práctica, que se dirigen a la fabricación de materiales, productos o dispositivos; a establecer nuevos sistemas o servicios; o a la mejora sustancial de los ya existentes. Este tipo de actividades se desarrolla en diferentes sectores industriales y muy especialmente en la electrónica, la aeronáutica y la farmacia. Para la industria farmacéutica el desarrollo consiste en producir, a mayor escala, el proceso optimizado en el laboratorio e investigar y evaluar los posibles métodos de fabricación de los medicamentos.

“El desarrollo de EFG implica fomentar la innovación y la mejora continuada en los procesos de fabricación”

La I+D debe diferenciarse de otras activi­dades relacionadas que tienen en común una base científico-tecnológica. El criterio básico es la existencia de un elemento aplicable de creatividad y la resolución de una incertidumbre científica y/o tecnoló­gica. No obstante, un proyecto concreto puede ser considerado de I+D solo si se emprende con una determinada finali­dad. Por ejemplo, el análisis sistemático de la velocidad de disolución de formu­laciones farmacéuticas sólidas no es I+D. En cambio, la optimización del proceso de disolución mediante el diseño ade­cuado de una formulación, sí se incluye dentro de la I+D, ya que este proceso es un factor crítico para controlar la biodis­ponibilidad del fármaco incorporado a una forma de dosificación.

No debe confundirse la investigación con la innovación. La primera supone crear nuevo conocimiento, mientras que la segunda implica crear riqueza a partir del conocimiento, sea este nuevo o no.

Los fabricantes de medicamentos gené­ricos (EFG) deben hacer una apuesta de­cidida por la innovación. En el BioForum 2013 celebrado en Budapest la sesión dedicada a “innovation in generics” puso de manifiesto el interés de la industria farmacéutica por este nuevo desafío para el siglo XXI.

La producción industrial de medicamen­tos constituye uno de los más importan­tes sectores empresariales en los países desarrollados y un componente clave para el desarrollo de los sistemas sanita­rios. El cambio de escala necesario para la fabricación de lotes industriales requiere una adaptación de medios personales, equipos, instalaciones y métodos de trabajo dirigidos a un objetivo priorita­rio: producir medicamentos de calidad. Este objetivo es común a las empresas que fabrican productos originales y a los fabricantes de EFG. El desarrollo de EFG implica fomentar la innovación y la mejora continuada en los procesos de fa­bricación aumentando la competitividad en los planes de producción, lo que exige un conocimiento exhaustivo y científico de los procesos de fabricación.

Guías y agencias reguladoras

En la fabricación de EFG se aplican las guías oficiales de la International Conference of Harmonisation (ICH): ICH Q8 (Pharmaceutical Development), ICH Q9 (Quality Risk Management), ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) e ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances. Chemical entities and biotechnological/biological entities).

La ICH Q8 expresa claramente cómo se debe justificar el diseño del producto: ca­racterísticas físico-químicas del principio activo, funcionalidad de cada excipiente y cuál es la relación entre los atributos de estos y las características del producto final (estabilidad, facilidad de fabricación, solubilidad, biodisponibilidad, etc.).

En el caso de la fabricación de comprimi­dos (forma farmacéutica más habitual en el desarrollo de EFG), la granulación por vía húmeda es uno de los procesos crí­ticos. Para su programación se requiere: a) identificar los parámetros de granu­lación húmeda (por ejemplo, diagramas Ishikawa) optimizando las operaciones del proceso y b) realizar un FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) identificando los parámetros con relevancia sobre el contenido en agua del granulado que resulta ser un parámetro crítico.

Se utiliza el diseño de experimentos (DoE) para estudiar todos los factores implicados, así como interacciones entre ellos. A partir de los resultados se cons­truye el “Desing Space”, es decir, la combi­nación e interacción multidimensional de variables de entrada (propiedades de los componentes del granulado) y de los pa­rámetros del proceso para los que se ha demostrado su contribución a asegurar la calidad del medicamento, que pretende ser registrado como EFG. Además, es necesario introducir elementos de medi­da online para obtener información de, por ejemplo, la velocidad de secado del granulado en diferentes condiciones del lecho fluido, ya que esta condiciona las propiedades de fluidez y compresibilidad del granulado.

“Los EFG promueven la aparición de nuevos medicamentos que presentan ventajas en relación al arsenal terapéutico actual”

La liberación de lotes industriales en tiempo real basada en información online de la calidad se aplica actualmente en la fabricación de medicamentos. El PAT (Proceess Analytical Technologies) permite diseñar, analizar y controlar la producción mediante medidas apropiadas (por ejem­plo, durante el proceso) de parámetros de calidad y rendimiento críticos relativos a materias primas, a los productos semi­procesados y a los procesos, con el objeto de conseguir la calidad final del producto. Se trata, sin duda, de un avance en la producción industrial de medicamentos.

Las agencias reguladoras han incorpora­do el concepto de “Quality by Design” en la producción industrial de medicamen­tos. Uno de sus objetivos es la identificación de todas las fuentes de variabilidad para proceder a su evaluación y control mediante el uso de análisis multivariante. La aplicación de “Quality by Desing” permite reducir los costes de la producción a la industria farmacéutica. Así, se aumenta el conocimiento del proceso y en el caso de los EFG su aplicación es espe­cialmente eficiente ya que son fármacos con un perfil de calidad conocido. Desde 2013 la Administración del Medicamento y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) requiere a los fabricantes de EFG implementar “Quality by Desing” en el módulo de calidad para el desarrollo farmacéutico (3.2.P.2).

Una novedad importante en las Guías iCH es que se están estructurando mecanismos para evaluar las variaciones presentadas por fabricantes que puedan demostrar un sistema de gestión de calidad tipo Q10 basado en gestión de riesgos (Risk Analysis) con mayor flexibilidad. Los fabricantes de EFG pueden demostrar la implementación de un sistema de calidad acorde con ICH Q10 mediante su documentación (políticas, estándares, etc.), sus procesos, su sistema de cualificación y formación, sus continuos esfuerzos de mejora, y su rendimiento medido por indicadores de calidad predefinidos para cada uno de los procesos críticos.

Potenciar el uso de EFG

Los objetivos prioritarios de los fabricantes de genéricos son esencialmente tres: mejorar el acceso, manteniendo la calidad de los medicamentos para los pacientes; facilitar a las autoridades reguladoras la racionalidad u optimiza­ción de los recursos; y participar en la competitividad empresarial.

La principal ventaja que se esgrime para potenciar el uso de EFG, y para estimular su prescripción, es su menor coste de adquisición lo que supone un ahorro para nuestro sistema público de salud. Ello debería ser utilizado en la financiación de innovaciones terapéu­ticas que mejoren la efectividad y, a ser posible, la eficiencia del tratamiento de enfermedades, especialmente cáncer, VIH, hepatitis C, etc.

Además, los EFG presentan otras ventajas que son menos conocidas por los profesionales sanitarios y que apoyan las políticas dirigidas a promocionar su uso. Quizás la más importante es que promueven la investigación farmacéu­tica, es decir, la aparición de nuevos medicamentos que presentan ventajas en relación al arsenal terapéutico actual. De no expirar las patentes no se produciría el estímulo necesario para fomen­tar tanto la investigación básica como aplicada dentro de la industria farma­céutica. Así aparecen nuevos medicamentos con mayor eficacia o con mejor perfil de seguridad; se conocen nuevos mecanismos de acción para facilitar el abordaje terapéutico de numerosas en­fermedades que actualmente no tienen tratamiento o cuando los resultados de efectividad son todavía discretos como ocurre, por ejemplo, en el campo de la psicofarmacología.

Actualmente se investiga intensamente en la búsqueda de alternativas tera­péuticas menos tóxicas y un ejemplo representativo son los tratamientos de la infección por el VIH. Reducir la toxicidad renal, hepática o neurológica de los fármacos antirretrovirales será un importante avance en el tratamiento de los pacientes VIH+.

Además, se potencia el desarrollo de nuevas vías de administración, dispositivos para la administración de medicamentos y nuevos regímenes de dosificación que son más cómodos para el paciente y mejoran la adherencia al tratamiento. Toda esta actividad de la industria farmacéutica innovadora está influenciada, al menos en parte, por el descenso de sus beneficios empresariales asociados a la expiración de las patentes y la aparición de los EFG. Los casos de patent cliff van a ser numero­sos en los próximos años y abren impor­tantes oportunidades para los fabrican­tes de genéricos y biosimilares¹.

Supergenéricos

Finalmente, debemos hacer referencia a los “supergenéricos” o “genéricos con valor añadido” definidos como aquellas formas de dosificación que contienen principios activos cuya patente ha expi­rado y que han sido reformulados para mejorar su utilidad clínica en relación a los medicamentos originales. Se trata, preferentemente, de nuevos sistemas de liberación o de nuevas combinaciones que mejoran el perfil de eficacia y/o seguridad. En los últimos años, numerosas compañías han desarrollado nuevas tecnologías que están siendo aplicadas en la producción de “super­genéricos”: Zeneo® (Crossjet), Intravail® (Aegis Therapeutics), Lapscovery® (Hanmi Pharmaceutical), MedinGel® MedinCell Corp.), etc. El Abraxane® (Celgene), un supergenérico de taxol o el 2-SUBACAP® (Mayne Pharma Group) una versión mejorada de itraconazol son ejemplos bien conocidos.

En enero de 2014 la FDA aceptó una nueva formulación de omeprazol-aspirina en la prevención secundaria del infarto de miocardio en pacientes con riesgo de úlcera gástrica provocada por Aspirina®. Según GBI Research (2012) más de 60 formulaciones de supergenéricos están autorizados en oncología, psiquiatría y analgesia.

La aplicación de la nanotecnología a la formulación farmacéutica está obteniendo importantes éxitos de reinnovación. Un ejemplo es el candesartán en nanopartículas que permite reducir la dosificación con una mejora significativa en su perfil de seguridad. Diferentes compañías farmacéuticas (Lilly, Merck, GSK, etc.) han incorporado el uso de dendrímeros o nanotubos de carbono en el desarrollo de nuevos supergenéricos. La FDA ha desarrollado una guía de nanotecnología (2012) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) está ela­borando una guía que aborda aspectos relacionados con la calidad, toxicología, desarrollo clínico y monitorización de productos nanotecnológicos que estará disponible en 2015.

“Los fabricantes de EFG tienen la oportunidad de contribuir a mejorar la calidad de la terapéutica farmacológica”

En definitiva, los fabricantes de EFG tie­nen la oportunidad de contribuir a mejo­rar la calidad de la terapéutica farmaco­lógica optimizando tanto la formulación farmacéutica como los procesos indus­triales de producción de medicamentos. El mercado farmacéutico necesita nuevas alternativas y la innovación o la reinnova­ción es inevitable. Los fabricantes de EFG deben implementar nuevas estrategias y nuevos planes de negocio para ocupar un lugar destacado en la asistencia sanitaria y para contribuir al progreso industrial de nuestro país.

1.      The Global Use of Medicines: Outlook through 2016”, IMS