Medicamentos genéricos: son seguros

No cabe duda que los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) son esenciales para establecer la eficacia y seguridad de las intervenciones farmacológicas o de otro tipo en el sistema sanitario. De hecho, el modelo piramidal de experticia propuesto por el Evidence Based Working Group los situaba, ya en 1992 junto con el metaanálisis, en la cúspide de los estudios que aportan información fiable sobre estos temas.

A pesar de que los ECA tienen un diseño metodológico que proporciona una información de gran calidad, no están exentos de limitaciones, en ocasiones importantes, que pueden afectar a su aplicación en contextos clínicos y de investigación. Estas limitaciones se pueden categorizar en generales, como la inferencia estadística y el valor de p, que afectan no solo a todos los ensayos clínicos (EC) sino a la investigación en general; y específicos, incluida la aplicabilidad de los EC a pacientes individuales y su validez interna y externa.

Con objeto de asegurar la validez interna y evitar sesgos, se realizan ECA sujetos a protocolos estrictos que incorporan rigurosos criterios de inclusión y exclusión que, en contrapartida, pueden comprometer la validez externa, de igual forma que lo hacen contra intervenciones desequilibradas, los cruces y los pacientes perdidos durante el seguimiento. A pesar de sus indudables ventajas, los EC no son buenos per se, igual que con cualquier otro tipo de diseño, su validez tanto interna como externa dependen de una cuidadosa planificación y ejecución.

Las agencias reguladoras en materia de medicamentos (Agencia Europea del Medicamento -EMA-, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos -FDA-, …) dan especial valor a los ECA y al metaanálisis en sus propuestas para la autorización de comercialización de los medicamentos innovadores, una vez que se han superado las especificaciones sobre calidad farmacéutica y las exigencias propias de la investigación preclínica. No obstante, estas agencias aceptan, bajo ciertas condiciones, la realización de otro tipo de ensayo como ocurre con algunos tratamientos oncológicos y con muchos medicamentos huérfanos.

La farmacovigilancia es esencial para poder establecer el valor terapéutico real de los medicamentos

Tanto la FDA como la EMA autorizan fármacos innovadores y dispositivos médicos en base a ensayos clínicos no aleatorizados. Este tipo de ensayos son muy frecuentes en diferentes áreas de la investigación farmacológica. En la base de datos ClinicalTrials.gov promovida por el Instituto Nacional de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de EE.UU. figuraban registrados en octubre de 2021 cerca de 90.000 ensayos clínicos no aleatorizados. En la última década, la EMA ha autorizado un 10 por ciento de nuevos fármacos recurriendo a este tipo de ensayos.

Postautorización

La EMA concede especial relevancia al periodo de postautorización por considerarlo fundamental para mejorar el conocimiento de los fármacos innovadores al completar su ciclo de vida. La agencia da un importante apoyo científico y regulatorio a las compañías farmacéuticas que tienen autorizados medicamentos en Europa.

En el periodo de postautorización, la farmacovigilancia es esencial para poder establecer el valor terapéutico real de los medicamentos cuando se administran a amplias poblaciones de pacientes en las condiciones habituales de uso en la práctica clínica. Para ello, se recurre no solo a la evaluación de las reacciones adversas atribuidas a los medicamentos mediante comunicación espontánea, sino también a los análisis de gestión de riesgos y a los estudios observacionales tanto de eficacia como de seguridad. En España, a partir de 2021 se aplica una nueva normativa para los ensayos clínicos observacionales (RD 957/2020 de 3 de noviembre de 2020).

Los cambios en la información sobre seguridad de los medicamentos innovadores afectan con frecuencia a la prescripción en la práctica clínica

La EMA está potenciando la práctica de la farmacovigilancia con diferentes normativas como la ‘Guidance on Good Pharmacovigilance Incorporation’ (2021) o el impulso a la inteligencia artificial como ha comunicado en el ‘Workshop on Artificial Intelligence in Medicines’ (2021).

La información obtenida durante el periodo de postautorización obliga, en ocasiones, a introducir cambios en las fichas técnicas de los medicamentos y resúmenes de las características de los productos (SmPCs, por sus siglas en inglés), especialmente en lo referente a su seguridad (contraindicaciones, precauciones, interacciones, reacciones adversas, uso en poblaciones especiales -por ejemplo, pediátrica-, …). Estos cambios son frecuentes en el caso de medicamentos oncológicos que han sido autorizados sin el soporte de los ECA.

Mejorar la seguridad

En EE.UU. de los 278 medicamentos innovadores autorizados por la FDA entre 2002-2014, el 70 por ciento presentó al menos un evento relacionado con la seguridad. La FDA recoge estos cambios en la base de datos Drug-Safety-related Labeling Changes (SrLC). La EMA publica cada mes aquellas señales de seguridad que han sido comunicadas al Comité de Riesgos de Farmacovigilancia (PRRAC, por sus siglas en inglés) emitiendo las recomendaciones necesarias para mejorar la seguridad.

Los cambios en la información sobre seguridad de los medicamentos innovadores afectan con frecuencia a la prescripción en la práctica clínica. El documento ‘A Framework for Evaluating the Impact of Prescription Drug Postmarketing Safety Labeling Changes’ publicado por Duke-Margolis Center (julio 2019) analiza las consecuencias de estos cambios en relación con la seguridad.

La información adquirida durante el periodo de postautorización obliga, en ocasiones, a adoptar decisiones destinadas a mejorar la eficacia y/o seguridad de los medicamentos innovadores. Entre ellas figuran prevenir interacciones, incluir métodos de monitorización o cambiar las pautas de dosificación (dosis/intervalo). Los cambios de dosis pueden ser consecuencia de la detección de respuestas subóptimas en poblaciones especiales (por ejemplo, retigabina, crizotinib), o de señales de seguridad (por ejemplo, eributin, ponatinib), o para mejorar la aceptación por el paciente (por ejemplo, ceftarolina, telaprevir).

Las mejoras de la seguridad de los medicamentos innovadores anticipan medicamentos genéricos más seguros

El periodo de postautorización es una garantía para mejorar la seguridad de los medicamentos genéricos que dispondrán de una información de la que carecían los medicamentos innovadores cuando fueron autorizados por las agencias reguladoras. Para que este efecto sea manifiesto, es preciso aumentar la eficiencia de los programas de farmacogivilancia para evitar retrasos, en ocasiones significativos, en las decisiones de las agencias regulatorias. Además, deben evitarse discrepancias de la información sobre seguridad entre medicamentos innovadores y genéricos.

Una situación extrema es la retirada del mercado de medicamentos innovadores a consecuencia, principalmente, de la aparición de reacciones adversas graves que no fueron detectadas durante los ensayos clínicos. Otros motivos están relacionados con la confirmación de baja eficacia, decisiones regulatorias o motivos comerciales. Las agencias reguladoras intentan acelerar los trámites para la retirada del mercado por motivos de seguridad evitando la autorización de medicamentos genéricos.

Información valiosa

Los medicamentos genéricos también pueden verse beneficiados con la incorporación de nuevas herramientas en los estudios con medicamentos innovadores entre ellos los test genéticos o los resultados comunicados por los pacientes (PRO, por sus siglas en inglés).

La progresiva introducción de test farmacogenéticos/genómicos puede mejorar la eficacia y/o seguridad de nuevos medicamentos genéricos. Para ello se precisa confirmar mediante evidencia científica su utilidad y reducir los costes para su incorporación a la clínica en caso de medicamentos de bajo coste, como es el caso de los medicamentos genéricos.

Los PRO dan información muy valiosa para el seguimiento del tratamiento de diferentes patologías como la migraña, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hiperplasia benigna de próstata, enfermedad de Parkinson, etcétera. Aunque la inclusión de los PRO en las fichas técnicas es aún minoritaria, previsiblemente se incrementará en un próximo futuro con el desarrollo de instrumentos adecuados y el apoyo de las agencias reguladoras.

En definitiva, el periodo de postautorización establecido por las agencias reguladoras para los medicamentos innovadores es de gran utilidad en el desarrollo de los futuros genéricos una vez que se produzca la expiración de las patentes. Las mejoras de la seguridad de los medicamentos innovadores anticipan medicamentos genéricos más seguros.

Hace ahora 80 años el neurólogo portugués Antonio Domasio escribió: «somos capaces de predecir el futuro, pero lo hacemos mejor o peor en función de la cantidad y calidad de la información de la que disponemos». El Dr. Domasio está considerado uno de los personajes visionarios de la inteligencia artificial, aunque nunca pudo pensar que su reflexión podría aplicarse a los medicamentos genéricos.

Alfonso Domínguez-Gil Hurlé
Catedrático Emérito de la
Universidad de Salamanca