Medicamentos genéricos y cáncer

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA

El cáncer representa en la actualidad un importante problema de salud pública por sus implicaciones clínicas y por el impacto económico y social. En 2009 se diagnosticaron en los 27 países de la Unión Europea 2,45 millones de casos y, pese a los progresos alcanzados en su tratamiento, se produjeron 1,23 millones de fallecimientos.

La aparición en la última década de nuevos medicamentos oncológicos ha contribuido a cambiar el pronóstico de la enfermedad, reduciendo su morbimortalidad y mejorando la calidad de vida de los pacientes. Un importante avance ha sido la introducción de medicamentos antineoplásicos orales que ha facilitado, además, los programas de administración.

La expiración de las patentes abre la posibilidad al desarrollo de medicamentos genéricos en esta importante área de la terapéutica facilitando su financiación por el sistema público de salud. Los primeros genéricos de estos medicamentos ya han sido autorizados por las agencias reguladoras y están disponibles para el tratamiento del cáncer.

Hay la creencia, bastante difundida aunque totalmente injustificada, de que los genéricos no ofrecen suficientes garantías en el tratamiento de patologías graves, en las que existe compromiso vital. De ser cierto, los genéricos no serían de utilidad en el tratamiento de la infección por VIH, la hepatitis C o el cáncer. La eficacia y seguridad de los genéricos no está condicionada por la indicación terapéutica o por la situación clínica del paciente. Por ello, los genéricos en oncología deben ser considerados como una alternativa costo-efectiva frente a los medicamentos innovadores que cambiaron, en su momento, el pronóstico de la enfermedad. Los genéricos oncológicos deben cumplir las especificaciones establecidas sobre calidad farmacéutica, incluyendo en el caso de los medicamentos orales, los correspondientes estudios de bioequivalencia.

“La eficacia y seguridad de los genéricos no está condicionada por la indicación terapéutica o por la situación clínica del paciente”  

Bioequivalencia

La bioequivalencia de medicamentos administrados por vía oral se lleva a cabo, habitualmente, en ensayos cruzados de dos periodos tras la administración de una dosis única en voluntarios sanos. La determinación de bioequivalencia para medicamentos antineoplásicos orales plantea ciertas dificultades debido al alto riesgo de toxicidad que presentan algunos de estos fármacos. En consecuencia y por problemas de seguridad, en algunos casos, los estudios de bioequivalencia de estos medicamentos deben ser realizados en pacientes con cáncer y no deben afectar el régimen de dosificación que se sigue en el tratamiento.

Este tipo de estudios requiere un cuidadoso diseño basado en consideraciones biofarmacéuticas, éticas, clínicas, analíticas y estadísticas. A nivel práctico, además, es difícil reclutar pacientes para estos estudios debido a la heterogeneidad de los tratamientos y a sus diferentes estadios del cáncer. Por ello, es de gran interés recurrir a estrategias alternativas que deben ser permitidas por las agencias reguladoras y que incluyen test in vitro aplicados para demostrar la bioequivalencia.

Tanto la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés –Food and Drug Administration-) como la Agencia Europea del Medicamento (EMA por sus siglas en inglés)  han utilizado los principios científicos del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS, por sus siglas en inglés) como una de las herramientas para conceder las bioexenciones de formulaciones orales de liberación inmediata que permitan demostrar la bioequivalencia mediante ensayos in vitro. El fundamento de esta estrategia está basado principalmente en tres propiedades: solubilidad, permeabilidad del fármaco y velocidad de disolución del medicamento que lo contiene, ya que se asume que la velocidad y extensión de la absorción de los fármacos están condicionadas por estas características. Es importante considerar que cada bioexención basada en la BCS es específica de cada producto y solo se puede aplicar a las formas orales sólidas de liberación inmediata para la cual se ha concedido la bioexención.

La oficina de medicamentos genéricos de la FDA ha revisado y aprobado bioexenciones basadas en la BCS para varios medicamentos oncológicos. Las bioexenciones para estos fármacos proporcionan indudables ventajas si tenemos en cuenta la complejidad que supone llevar a cabo estudios in vivo de bioequivalencia, especialmente para los fármacos más citotóxicos, por los problemas éticos que lleva asociada su administración en voluntarios sanos¹.

Guías específicas

Con el objetivo de establecer estrategias consistentes y alcanzar una armonización de los datos requeridos en los distintos países miembros, la EMA inició en 2013 un programa denominado “Product-Specific Bioequivalence-Guidance for Generics”. La EMA define el objetivo de esta iniciativa como “Guía específica de producto”, que debe definirse a priori para la evaluación de la bioequivalencia de medicamentos genéricos de liberación inmediata.

Este programa proporciona información sobre cómo deben diseñarse los estudios de bioequivalencia y qué información debe aportarse en las solicitudes para conseguir su autorización. Se debe incluir la clasificación BCS de los fármacos con una visión armonizada de la misma que permita establecer de forma adecuada las bioexenciones basadas en ella. Se incluye también la población de estudio (pacientes o voluntarios sanos), modo de administración (ayunas o con alimentos), dosis única o situación de equilibrio, magnitud de dosis, analitos muestreados, fluidos analizados, parámetros farmacocinéticos evaluados, criterios de evaluación de la bioequivalencia y la clasificación de estrecho índice terapéutico cuando se requiera².

El diseño de los ensayos de bioequivalencia de antineoplásicos orales deben llevarse a cabo después de tener en cuenta diferentes consideraciones de tipo científico, ético, regulatorio y de seguridad. Recomendaciones en estos aspectos aparecen recogidas en las guías de las agencias reguladoras para ayudar a los fabricantes de genéricos a cumplir los requerimientos regulatorios que deben exigirse para estos productos: “Bioequivalence Recomendations for Specific Products” (FDA) y “Product-Specific Bioequivalence-Guidance for Generics” (EMA).

En noviembre de 2013 se publicaron las primeras 16 guías específicas de armonización de la EMA para el desarrollo de genéricos. En ellas se incluyen medicamentos oncológicos como dasatinib, erlotinib, imatinib, sorafenib y sunitimib³.

“Los genéricos en oncología deben ser considerados como una alternativa costo-efectiva frente a los medicamentos innovadores”  

En los próximos años, se producirá un notable incremento de medicamentos genéricos en el campo de la oncología⁴. Su prescripción debe contribuir a mantener la calidad de la terapéutica con un control del gasto necesario para poder abordar el coste de las innovaciones farmacológicas en el tratamiento del cáncer.  

1. Tampal N, et al. Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers for Generic Oncology Drug Products: Case Studies. AAPS PharmSciTech. 1: 5-9 (2015).
2. Kaur P, et al. Bioequivalence study designs for generic solid oral anticancer drug products: scientific and regulatory considerations. J Clin Pharmacol. 53(12): 1252-60 (2013).
3. EMA release product-specific bioequivalence guidelines. Generics and biosimilars initiative. 22/11/2013.
4. Global Cancer Generics Market Outlook 2018. RNCOS (agosto 2014).